El metotrexato es un medicamento que ha estado en uso durante mucho tiempo y que los médicos utilizan por dos razones muy diferentes. En dosis altas, los médicos utilizan metotrexato para tratar ciertos tipos de cáncer. En las bajas dosis semanales empleadas para enfermedades inflamatorias, el metotrexato actúa como un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad y como tratamiento para la psoriasis y algunos otros trastornos inmunológicos. En la práctica, el metotrexato a menudo controla la inflamación articular y la enfermedad de la piel mejor que los medicamentos alternativos más antiguos, por lo que muchos especialistas aún comienzan con este tratamiento primero.
El metotrexato también se vende bajo nombres comerciales como Metoject, Ledertrexate, Maxtrex, Metex, Rheumatrex o Trexall.
Mecanismo de acción del metotrexato
El metotrexato es un medicamento antagonista del folato. Después de tomar el medicamento, el cuerpo convierte parte del metotrexato en formas de poliglutamato de larga duración dentro de las células. Estas formas inhiben enzimas en la vía del folato, en particular la dihidrofólico reductasa y otros pasos que son importantes para la síntesis de nucleótidos y cofactores de metilación. En las bajas dosis semanales utilizadas para enfermedades inflamatorias, el metotrexato también aumenta las señales antiinflamatorias locales (por ejemplo, adenosina) y reduce la proliferación de células inmunitarias y la producción de mediadores inflamatorios. Estos efectos combinados reducen la inflamación y ralentizan el daño tisular.
Efectos secundarios del metotrexato
Los principales grupos de efectos secundarios del metotrexato son:
- Problemas gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea, úlceras bucales, estomatitis.
- Efectos sobre el hígado: elevación de las enzimas hepáticas, riesgo a largo plazo de fibrosis o cirrosis (raro con un monitoreo adecuado).
- Efectos en la sangre (médula ósea): bajo recuento de glóbulos blancos, plaquetas bajas, anemia, raramente pancitopenia.
- Efectos pulmonares: neumonitis intersticial aguda o subaguda y otras reacciones pulmonares.
- Riesgo de infección: mayor susceptibilidad a infecciones bacterianas, fúngicas y virales graves.
- Piel y cabello: adelgazamiento del cabello, erupción cutánea, fotosensibilidad; reacciones cutáneas severas raras.
- Efectos reproductivos y defectos congénitos: toxicidad embrio-fetal e infertilidad.
- Efectos renales: función renal afectada y, raramente, insuficiencia renal aguda (con dosis altas).
- Efectos en el sistema nervioso: neurotoxicidad rara (especialmente con dosis altas o intratecales).
- Otros efectos secundarios: fatiga, dolores de cabeza y malignidades secundarias (raras).
A continuación, explicaremos los efectos secundarios y te guiaremos sobre cómo evitarlos o reducirlos.
1. Toxicidad gastrointestinal: náuseas, vómitos, diarrea, úlceras bucales
El metotrexato interfiere con las células de rápida división en el revestimiento del intestino y la boca porque estas células dependen de las vías del folato para una reparación y renovación normales. La depleción de folato y la toxicidad mucosa local provocan úlceras bucales y náuseas.
Entre las personas que toman dosis bajas semanales para condiciones no cancerosas, las náuseas, los vómitos y la estomatitis ocurren en hasta aproximadamente el 10%. Los síntomas mucocutáneos (úlceras bucales, erupción) ocurren a una tasa más alta (hasta el 30%).
Cómo reducir este riesgo:
- Toma ácido fólico o ácido folínico según lo prescriba tu médico. Múltiples ensayos y revisiones sistemáticas muestran que la suplementación con ácido fólico reduce los efectos secundarios gastrointestinales y mucosos sin disminuir la efectividad del tratamiento. Los regímenes típicos son 1 mg diario o una única dosis de 5 mg semanal en un día separado del metotrexato; sigue las indicaciones de tu especialista.
- Usa metotrexato parenteral (inyección) si los efectos secundarios orales persisten; la inyección suele causar menos náuseas.
- Pide a tu médico medidas contra las náuseas y cuidado bucal (enjuagues bucales de sal y bicarbonato, geles tópicos).
- Nunca tomes metotrexato diariamente a menos que un especialista lo prescriba; la dosificación diaria por error causa toxicidad severa. La etiqueta del producto advierte fuertemente sobre errores de dosificación que pueden ser fatales.
2. Toxicidad hepática: elevación de transaminasas, fibrosis (a largo plazo)
El metotrexato reduce las reservas de folato hepático y puede causar cambios mitocondriales y metabólicos que estresan las células hepáticas. La elevación repetida de transaminasas refleja ese estrés hepatocelular; con una exposición acumulativa muy grande al metotrexato o factores de riesgo adicionales, puede desarrollarse fibrosis.
El metaanálisis de ensayos clínicos y datos observacionales muestran que las anomalías en las enzimas hepáticas son comunes. La incidencia de eventos adversos hepáticos es alrededor del 11% en usuarios de metotrexato. Los efectos secundarios graves a largo plazo, como la cirrosis, son raros.
Cómo reducir este riesgo:
- Evita el alcohol; el alcohol aumenta significativamente el riesgo de daño hepático.
- Realiza pruebas de función hepática y luego un monitoreo regular (la frecuencia depende de la guía y tus otros factores de riesgo). Si las transaminasas aumentan repetidamente, tu médico puede detener o reducir la dosis e investigar otras causas hepáticas.
- Toma la suplementación de ácido fólico prescrito; los estudios muestran que el ácido fólico reduce los efectos adversos hepáticos.
- Si tienes hepatitis viral crónica, enfermedad hepática graso, consumo excesivo de alcohol u otra enfermedad hepática, discute medicamentos alternativos; tu médico puede elegir un fármaco diferente.
- Usa la dosis más baja efectiva y considera la vía parenteral si los problemas persisten.
3. Supresión de la médula ósea: bajo recuento de glóbulos blancos, anemia, plaquetas bajas, rara pancitopenia
El metotrexato inhibe la síntesis de ADN en las células precursoras de la médula ósea, así como en otras células de rápida división; la depleción de folato amplifica este efecto.
La pancitopenia clínicamente significativa es rara, pero existe. Las revisiones informan una supresión de médula clínicamente significativa en aproximadamente el 1-2% de las personas que toman metotrexato para tratar la artritis reumatoide. El riesgo aumenta con dosis más altas, deterioro renal, medicamentos interactuantes concurrentes y errores de dosificación.
Cómo reducir este riesgo:
- Realiza pruebas de recuento sanguíneo completo de rutina.
- Toma la suplementación de ácido fólico; la reposición de folato reduce la toxicidad hematológica.
- Evita medicamentos interactuantes que aumenten los niveles de metotrexato (por ejemplo, ciertos medicamentos antiinflamatorios no esteroides pueden reducir la depuración renal a altas dosis).
- Ajusta la dosis para personas con función renal disminuida; evita usar metotrexato si tu función renal está gravemente reducida.
- Si desarrollas fiebre, úlceras bucales, moretones severos o sangrado, contacta a tu médico de inmediato para realizar pruebas de sangre.
4. Toxicidad pulmonar: neumonitis intersticial aguda o subaguda
Este efecto secundario es raro. Los síntomas típicos son tos seca, dificultad para respirar y fiebre.
Informa a tu médico si has tenido enfermedad pulmonar antes de comenzar a tomar el medicamento.
Si experimentas tos, dificultad para respirar o fiebre, informa a tu médico de inmediato. Si los médicos sospechan neumonitis relacionada con el metotrexato, detendrán el medicamento y a menudo tratarán con medicamentos corticosteroides.
Dejar de fumar reduce el riesgo pulmonar general.
Tu médico evaluará los riesgos si ya tienes enfermedad pulmonar intersticial y puede optar por tratamientos alternativos.
5. Aumento del riesgo de infecciones
El metotrexato suprime el sistema inmunológico. Esta supresión reduce la inflamación dañina, pero también reduce tu capacidad para combatir algunas infecciones y puede permitir la reactivación de infecciones latentes como la hepatitis B o la tuberculosis.
Se han reportado infecciones graves y oportunistas, y la etiqueta del producto advierte sobre infecciones potencialmente mortales. El riesgo depende de la dosis, de las co-medicaciones (por ejemplo, la combinación con agentes biológicos aumenta el riesgo de infección) y de tus otras condiciones de salud.
Cómo reducir este riesgo:
- Realiza pruebas para detectar tuberculosis latente y hepatitis viral crónica antes de comenzar a tomar metotrexato.
- Asegúrate de que tus vacunaciones estén actualizadas; evita las vacunas vivas mientras estés tomando metotrexato.
- Informa de inmediato sobre fiebres, tos persistente u otros signos de infección.
6. Efectos reproductivos y teratogenicidad
Dado que el metotrexato bloquea las vías dependientes del folato necesarias para la síntesis de ADN y el desarrollo embrionario, es teratogénico y puede causar abortos espontáneos y anomalías congénitas.
El metotrexato causa toxicidad embrio-fetal cuando se administra a mujeres embarazadas; como resultado, este medicamento está contraindicado durante el embarazo para enfermedades no cancerosas. Las pautas profesionales recomiendan que hombres y mujeres dejen de tomar metotrexato antes de intentar concebir, comúnmente al menos tres meses para los hombres y al menos un ciclo ovulatorio (a menudo se recomiendan tres meses) para las mujeres.
Si estás embarazada, planeando un embarazo o amamantando, no uses metotrexato para enfermedades no cancerosas. Utiliza métodos anticonceptivos efectivos mientras tomes el medicamento y hasta que tu especialista indique que es seguro detenerlo.
Si ocurre un embarazo mientras estás tomando metotrexato, contacta a tu médico de inmediato.
7. Efectos renales
Los riñones excretan metotrexato. La reducción de la depuración renal o los medicamentos que disminuyen dicha depuración pueden aumentar la concentración de metotrexato y aumentar la toxicidad.
La toxicidad renal severa y la insuficiencia renal irreversible rara ocurren principalmente con regímenes de dosis altas utilizados en oncología, pero incluso la terapia a dosis bajas puede causar problemas renales si existen otros riesgos o si ocurren errores de dosificación. Las etiquetas del producto advierten sobre el monitoreo renal.
8. Efectos secundarios en la piel y el cabello, reacciones cutáneas severas raras y malignidades secundarias
Los efectos en las células de la piel de rápida división causan adelgazamiento del cabello y erupciones cutáneas. En casos raros, la alteración de la vigilancia inmunológica se asocia con trastornos linfoproliferativos. Las reacciones cutáneas severas muy raras pueden ser mortales.
El adelgazamiento del cabello y las leves erupciones cutáneas son comunes. Reacciones graves como el síndrome de Stevens-Johnson son muy raras. Los documentos de información del producto informan sobre malignidades secundarias, pero el riesgo en pacientes con enfermedad reumática bien monitoreada es bajo.
Cómo reducir este riesgo:
- Usa protección solar; el metotrexato puede aumentar la fotosensibilidad.
- Informa de inmediato sobre nuevas o severas erupciones cutáneas.
- Si tu especialista prescribe otros medicamentos que modifiquen la inmunidad, discute la vigilancia del cáncer a largo plazo según corresponda.
¿Quién no debe usar metotrexato? ¿Cuáles son los medicamentos alternativos?
No debes usar metotrexato en uno de los siguientes casos, a menos que un especialista indique razones muy claras y un monitoreo cercano:
- Estás embarazada o amamantando, o planeas un embarazo en un futuro cercano.
- Tienes enfermedad hepática grave, hepatitis viral activa o consumo excesivo de alcohol.
- Tienes un deterioro renal severo (tu médico a menudo evitará el metotrexato cuando tu tasa de filtración glomerular esté por debajo de un umbral específico).
- Tienes discrasias sanguíneas severas preexistentes o supresión de médula ósea no controlada.
- Tienes una infección activa y grave o evidencia de laboratorio de inmunodeficiencia.
- Tienes una hipersensibilidad conocida al metotrexato.
Si el metotrexato no es adecuado para ti, tu médico puede discutir medicamentos alternativos dependiendo de la enfermedad que se esté tratando y tus riesgos individuales:
- Para la artritis inflamatoria (por ejemplo, artritis reumatoide): considera la sulfasalazina o la hidroxicloroquina (ambos medicamentos se utilizan a menudo cuando se planea el embarazo), o leflunomida como otra opción oral (pero la leflunomida también tiene riesgos hepáticos y durante el embarazo). Los agentes biológicos modificadores de la enfermedad (por ejemplo, medicamentos inhibidores del factor de necrosis tumoral como etanercept o adalimumab, o otros agentes biológicos como abatacept, rituximab o tocilizumab) son medicamentos alternativos efectivos cuando los fármacos orales no son adecuados o son ineficaces; tu médico considerará los riesgos de infección y cáncer con esas opciones.
- Para la psoriasis: las opciones incluyen terapias tópicas, fototerapia, ciclosporina, agentes biológicos o acitretina, según la gravedad y los planes de embarazo.
- Para personas con enfermedad hepática o consumo de alcohol: tu médico generalmente evitará el metotrexato y elegirá medicamentos alternativos que no lleven el mismo riesgo hepático.
Siempre discute medicamentos alternativos con tu especialista; ellos elegirán en función de la gravedad de tu enfermedad, los planes de embarazo, el riesgo de infección y otras condiciones de salud.