Las células madre cancerosas (CSC) son células cancerosas (encontradas dentro de tumores o en cánceres hematológicos) que poseen características asociadas con las células madre normales, específicamente la capacidad de dar lugar a todos los tipos de células presentes en una muestra de cáncer en particular. Por lo tanto, las CSC son tumorígenas (formadoras de tumores), quizás en contraste con otras células cancerosas no tumorígenas. Las CSC pueden generar tumores a través de los procesos de autorrenovación y diferenciación en múltiples tipos celulares. Se plantea la hipótesis de que estas células persisten en los tumores como una población distinta y causan recaídas y metástasis al dar lugar a nuevos tumores. Por lo tanto, el desarrollo de terapias específicas dirigidas a las CSC ofrece esperanza para mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con cáncer, especialmente para aquellos con enfermedad metastásica.
Los tratamientos actuales contra el cáncer se han desarrollado principalmente basándose en modelos animales, donde se considera efectivos aquellos tratamientos que promueven la reducción de tumores. Sin embargo, los modelos animales no proporcionan un modelo completo de la enfermedad humana. En particular, en los ratones, cuya esperanza de vida no supera los dos años, es difícil estudiar la recaída tumoral.
La eficacia de los tratamientos contra el cáncer se mide, en las etapas iniciales de las pruebas, a menudo por la fracción de ablación de la masa tumoral (facción de eliminación). Dado que las CSC forman una pequeña proporción del tumor, esto puede no seleccionar necesariamente a los fármacos que actúan específicamente sobre las células madre. La teoría sugiere que las quimioterapias convencionales eliminan células diferenciadas o en proceso de diferenciación, que forman la mayor parte del tumor pero no generan nuevas células. Una población de CSC, que dio origen a ella, podría permanecer intacta y causar recaídas.
Las células madre cancerosas fueron identificadas por primera vez por John Dick en la leucemia mieloide aguda a finales de la década de 1990. Desde principios de 2000 han sido un foco intenso de investigación en el cáncer. El término en sí fue acuñado en un artículo muy citado en 2001 por los biólogos Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F. Clarke e Irving Weissman.
Modelos de propagación tumoral
En diferentes subtipos de tumores, las células dentro de la población tumoral exhiben heterogeneidad funcional y los tumores se forman a partir de células con diversas capacidades proliferativas y de diferenciación. Esta heterogeneidad funcional entre las células cancerosas ha llevado a la creación de múltiples modelos de propagación para dar cuenta de la heterogeneidad y las diferencias en la capacidad regenerativa del tumor: el modelo de células madre cancerosas (CSC) y el modelo estocástico. Sin embargo, ciertas perspectivas mantienen que esta demarcación es artificial, ya que ambos procesos actúan de manera complementaria en lo que respecta a las poblaciones tumorales reales. Es importante observar que mientras que en el epitelio esofágico humano sano la carga proliferativa es asumida por un epitelio basal que se divide de manera estocástica, al hacer la transición al epitelio esofágico precoces, sin embargo, aparece un pequeño compartimento de células madre dedicadas que apoya la proliferación del epitelio, mientras que, concomitantemente, desaparece la evidencia de un compartimento que se divide de manera estocástica y contribuye al mantenimiento del tejido. Por lo tanto, al menos para ciertos tejidos neoplásicos, los compartimentos de células madre dedicadas mantienen y aumentan el tamaño del compartimento transformado.
El modelo de células madre cancerosas
El modelo de células madre cancerosas, también conocido como el Modelo Jerárquico, propone que los tumores están organizados jerárquicamente (las CSC se encuentran en la cúspide (Figura 3)). Dentro de la población cancerosa de los tumores hay células madre cancerosas (CSC) que son células tumorígenas y biológicamente distintas de otras subpoblaciones. Tienen dos características definitorias: su capacidad a largo plazo para autorrenovarse y su capacidad para diferenciarse en descendencia que no es tumorígena pero que sigue contribuyendo al crecimiento del tumor. Este modelo sugiere que solo ciertas subpoblaciones de células madre cancerosas tienen la capacidad de impulsar la progresión del cáncer, lo que significa que hay características específicas (intrínsecas) que se pueden identificar y luego dirigir para destruir un tumor a largo plazo sin necesidad de combatir todo el tumor.
Modelo estocástico
Para que una célula se vuelva cancerosa, debe sufrir un número significativo de alteraciones en su secuencia de ADN. Este modelo celular sugiere que estas mutaciones podrían ocurrir en cualquier célula del cuerpo, resultando en un cáncer. Esencialmente, esta teoría propone que todas las células tienen la capacidad de ser tumorígenas, haciendo que todas las células tumorales sean equipotentes con la habilidad de autorrenovarse o diferenciarse, lo que lleva a la heterogeneidad tumoral, mientras que otras pueden diferenciarse en células no CSC. El potencial de la célula puede ser influenciado por factores genéticos o epigenéticos impredecibles, resultando en células fenotípicamente diversas, tanto en las células tumorígenas como en las no tumorígenas que componen el tumor. Según el «modelo estocástico» (o «modelo de evolución clonal»), cada célula cancerosa en un tumor podría adquirir la capacidad de autorrenovarse y diferenciarse en las numerosas y heterogéneas líneas de células cancerosas que componen un tumor.
Estas mutaciones podrían acumularse progresivamente y mejorar la resistencia y la adecuación de las células que les permitan competir mejor con otras células tumorales, conocido como el modelo de evolución somática. El modelo de evolución clonal, que ocurre tanto en el modelo de CSC como en el modelo estocástico, postula que las células tumorales mutantes con una ventaja de crecimiento proliferan más que las demás. Las células en la población dominante tienen un potencial similar para iniciar el crecimiento tumoral (Figura 4).
Estos dos modelos no son mutuamente excluyentes, ya que las CSC en sí mismas sufren evolución clonal. Así, puede emerger una CSC secundaria más dominante, si una mutación confiere propiedades más agresivas (Figura 5).
Unión de los modelos CSC y estocásticos
Un estudio en 2014 sostiene que la brecha entre estos dos modelos controvertidos puede cerrarse proporcionando una explicación alternativa de la heterogeneidad tumoral. Demuestran un modelo que incluye aspectos tanto de los modelos estocástico como de CSC. Examinaron la plasticidad de células madre cancerosas en las que las células madre cancerosas pueden hacer la transición entre células madre no cancerosas (no CSC) y CSC, apoyando así un modelo más estocástico. Pero la existencia de poblaciones no CSC y CSC biológicamente distintas respalda un modelo más CSC, proponiendo que ambos modelos pueden desempeñar un papel vital en la heterogeneidad tumoral.
El modelo de inmunología de células madre cancerosas
Este modelo sugiere que las propiedades inmunológicas pueden ser importantes para comprender la tumorogénesis y la heterogeneidad. Como tal, las CSC pueden ser muy raras en algunos tumores, pero algunos investigadores descubrieron que una gran proporción de células tumorales puede iniciar tumores si se trasplantan a ratones severamente inmunocomprometidos, y así cuestionaron la relevancia de las CSC raras. Sin embargo, tanto las células madre como las CSC poseen propiedades inmunológicas únicas que las hacen altamente resistentes a la vigilancia inmunológica. Así, solo las CSC pueden ser capaces de sembrar tumores en pacientes con vigilancia inmunológica funcional, y el privilegio inmunológico puede ser un criterio clave para identificar CSC. Además, el modelo sugiere que las CSC pueden depender inicialmente de nichos de células madre, y que las CSC pueden funcionar allí como un reservorio en el que las mutaciones pueden acumularse durante décadas sin ser restringidas por el sistema inmunológico. Los tumores clínicamente evidentes pueden crecer si:
A) las CSC pierden su dependencia de factores de nicho (tumores menos diferenciados),
B) su descendencia altamente proliferativa, pero inicialmente inmunogénica, evoluciona medios para escapar de la vigilancia inmunológica o
C) el sistema inmunológico puede perder su capacidad de suprimir tumores, por ejemplo, debido al envejecimiento.
Heterogeneidad (marcadores)
La heterogeneidad de las CSC es un conjunto de células tumorales diferenciadas y no diferenciadas que se reabastecen mediante células con propiedades tanto tumorales como similares a células madre, y que tienen heterogeneidad fenotípica y metabólica dentro de una única masa tumoral. Hay dos teorías para explicar la heterogeneidad fenotípica y metabólica de las CSC: la variación clonal y la teoría de células madre cancerosas. Mientras que la primera teoría dicta el papel del entorno genético, epigenético y microambiental donde reside la célula tumoral para adquirir rasgos tumorogénicos no diferenciados. La última teoría se centra más en los rasgos de malignidad adquiridos por las células madre, donde estas células madre no diferenciadas y altamente tumorogénicas repoblan la masa tumoral diferenciada.
Se han identificado CSC en varios tumores sólidos. Comúnmente, se utilizan marcadores específicos para células madre normales para aislar CSC de tumores sólidos y hematológicos. Los marcadores más frecuentemente utilizados para el aislamiento de CSC incluyen: CD133 (también conocido como PROM1), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 y EpCAM (molécula de adhesión celular epitelial, también conocido como antígeno epitelial específico, ESA).
CD133 (prominina 1) es una glicoproteína con cinco dominios transmembrana que se expresa en células madre y progenitoras CD34+, en precursores endoteliales y en células madre neuronales fetales. Se ha detectado utilizando su epítopo glicosilado conocido como AC133.
EpCAM (molécula de adhesión celular epitelial, ESA, TROP1) es una molécula de adhesión celular hemofílica independiente de Ca2+ que se expresa en la superficie basolateral de la mayoría de las células epiteliales.
CD90 (THY1) es una glicoproteína anclada en la membrana plasmática que participa en la transducción de señales. También puede mediar la adhesión entre timocitos y estroma tímico.
CD44 (PGP1) es una molécula de adhesión que tiene roles pleiotrópicos en señalización celular, migración y migración. Tiene múltiples isoformas, incluyendo CD44H, que exhibe alta afinidad por hialuronato y CD44V, que tiene propiedades metastásicas.
CD24 (HSA) es una molécula de adhesión anclada a glicofosfatidilinositol glicosilada, que tiene un papel co-estimulador en células B y T.
CD200 (OX-2) es una glicoproteína de membrana tipo 1, que entrega una señal inhibidora a células inmunitarias, incluyendo células T, células asesinas naturales y macrófagos.
ALDH es una familia de enzimas aldehído deshidrogenasas ubicuas, que catalizan la oxidación de aldehídos aromáticos a ácidos carboxílicos. Por ejemplo, tiene un papel en la conversión de retinol a ácido retinoico, que es esencial para la supervivencia.
La primera malignidad sólida de la cual se aislaron e identificaron CSC fue el cáncer de mama y son los más intensamente estudiados. Las CSC de mama se han enriquecido en subpoblaciones CD44+CD24−/bajo, SP y ALDH+. Las CSC de mama son aparentemente fenotípicamente diversas. La expresión de marcadores de CSC en células de cáncer de mama es aparentemente heterogénea y las poblaciones de CSC de mama varían entre tumores. Tanto las poblaciones de células CD44+CD24− como las de células CD44+CD24+ son células iniciadoras de tumores; sin embargo, las CSC están más enriquecidas utilizando el perfil de marcadores CD44+CD49fhiCD133/2hi.
Se han reportado CSC en muchos tumores cerebrales. Se han identificado células tumorales similares a células madre utilizando marcadores de superficie celular que incluyen CD133, SSEA-1 (antígeno embrionario específico de etapa-1), EGFR y CD44. El uso de CD133 para la identificación de células similares a células madre de tumores cerebrales puede ser problemático porque las células tumorígenas se encuentran tanto en células CD133+ como CD133− en algunos gliomas y algunas células tumorales CD133+ pueden no poseer capacidad iniciadora de tumores.
