Las vacunas de ADN, que a menudo se denominan vacunas de tercera generación, utilizan ADN ingenierizado para inducir una respuesta inmunológica en el hospedador contra bacterias, parásitos, virus y potencialmente cáncer.
Vacunas tradicionales
Las vacunas que están actualmente disponibles para la población global incluyen vacunas para el sarampión, las paperas, la rubéola, el virus de la gripe estacional, el tétanos, la poliomielitis, la hepatitis B, el cáncer de cuello uterino, la difteria, la tos ferina y vacunas para otras enfermedades que son endémicas en ciertas regiones del mundo.
Muchas de estas vacunas proporcionan inmunidad al inducir respuestas inmunitarias adaptativas específicas para antígenos en un hospedador.
Más específicamente, estas vacunas exponen al sistema inmunológico a epítopos que se originan en el patógeno, lo que permite que el sistema inmunológico desarrolle anticuerpos que pueden reconocer y atacar a este agente infeccioso si el hospedador vacunado encuentra a este patógeno en el futuro.
Aunque las vacunas convencionales son fundamentales para prevenir la propagación de numerosas enfermedades altamente infecciosas, la fabricación de estas vacunas a menudo requiere que los investigadores manejen patógenos vivos. No solo el manejo de estos patógenos plantea preocupaciones de seguridad para las personas que desarrollan la vacuna, sino que también existe el riesgo de contaminación por dichos patógenos.
Los desafíos asociados con el desarrollo de vacunas convencionales han llevado a la investigación de varios enfoques alternativos de vacunas que podrían usarse tanto para enfermedades infecciosas como no infecciosas.
Una alternativa de vacuna que ha ganado una atención considerable es la vacuna basada en ADN. Las vacunas basadas en ADN se consideran más estables, rentables y más fáciles de manejar que las vacunas tradicionales.
¿Cómo funcionan las vacunas de ADN?
Como cualquier otro tipo de vacuna, las vacunas de ADN inducen una respuesta inmune adaptativa. El principio básico de funcionamiento de cualquier vacuna de ADN es el uso de un plásmido de ADN que codifica una proteína que se originó en el patógeno al cual está destinada la vacuna.
El ADN plasmídico (pDNA) es barato, estable y relativamente seguro, lo que permite que esta plataforma no viral se considere una excelente opción para la entrega de genes. Algunos de los diferentes vectores virales que se han utilizado para obtener pDNA incluyen oncovirales, lentivirus, adenovirus, virus adenoasociados y Herpes simple-1.
Cuando se administra una inyección intramuscular de una vacuna de ADN, el pDNA tendrá como objetivo los miocitos. Las vacunas de ADN también pueden administrarse a través de una inyección subcutánea o intradérmica, para dirigirse a los queratinocitos. Independientemente del lugar de inyección, el pDNA transfectará a los miocitos o queratinocitos. Estas células luego sufrirán apoptosis.
Una célula que sufre apoptosis liberará pequeños fragmentos ligados a membranas conocidos como cuerpos apoptóticos. Estos cuerpos apoptóticos desencadenan la endocitosis de los restos celulares por parte de células dendríticas inmaduras (iDC). La actividad de iDC puede luego iniciar la generación de antígenos exógenos, que son presentados exclusivamente por el complejo mayor de histocompatibilidad clase II (MHCII).
La presentación del antígeno a MHCII activa las células T CD4+ auxiliares, que contribuyen al activación de las células B y, en última instancia, permiten que se genere la respuesta inmune humoral. Esta respuesta inmune humoral es necesaria para activar la producción de células T CD8+.
Además de actuar sobre los miocitos o queratinocitos, cualquier vía de administración de vacunas de ADN también puede transfectar células presentadoras de antígenos (APC) ubicadas cerca del sitio de inyección. Esta ruta de transfección directa resulta en la expresión endógena del transgén y la presentación paralela del antígeno a través de tanto MHCI como MHCII, produciendo así tanto células T CD8+ como CD4+.
¿Qué vacunas de ADN están actualmente en desarrollo?
Actualmente, no hay vacunas de ADN que hayan sido aprobadas para su uso generalizado en humanos. Sin embargo, varias vacunas basadas en ADN han sido aprobadas tanto por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como por el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA) para uso veterinario, incluida una vacuna contra el virus del Nilo Occidental en caballos y una vacuna para melanoma en perros.
Aunque las vacunas basadas en ADN aún no han sido aprobadas para su uso en el público general, varios ensayos clínicos en humanos sobre vacunas de ADN se han llevado a cabo. Según la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU., más de 160 vacunas diferentes de ADN están actualmente siendo probadas en ensayos clínicos en humanos en los Estados Unidos. Se estima que el 62% de estos ensayos están dedicados a vacunas contra el cáncer y el 33% se aplican a vacunas contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Uno de los primeros ensayos clínicos sobre una vacuna de ADN investigó los posibles efectos terapéuticos y profilácticos de una vacuna de ADN contra el VIH. Aunque se detectó en este ensayo un cierto nivel de inmunogenicidad, no se encontraron respuestas inmunitarias significativas. La hipervariabilidad del VIH permite que este virus invada el sistema inmunológico del hospedador a través de varios mecanismos diferentes.
Como resultado, los científicos que buscan desarrollar una vacuna basada en ADN contra el VIH han descubierto que se deben evaluar cuidadosamente varias estrategias de priming, agentes de refuerzo y horarios de inyección alterados para diseñar la mejor vacuna de ADN contra el VIH.
Direcciones futuras
A pesar de que numerosas vacunas basadas en ADN están siendo probadas actualmente en humanos en todo el mundo, todavía existen varios desafíos que impiden que este enfoque de vacunación se traduzca en la clínica. Uno de los mayores desafíos asociados con las vacunas de ADN es su baja inmunogenicidad en animales más grandes y humanos.
Los investigadores creen que se necesitaría inyectar cantidades más altas de ADN dentro del rango de 5 a 20 mg en un humano de tamaño promedio para aumentar la inmunogenicidad de las vacunas basadas en ADN. Otro desafío de las vacunas basadas en ADN implica la optimización de la transfección, lo que podría lograrse mediante la incorporación de varios parámetros, como un promotor viral/eucariota híbrido o la optimización de los codones del antígeno.
En conjunto, una vacuna de ADN ideal evitará la degradación extracelular y entrará exitosamente en el núcleo de las células objetivo para inducir una respuesta inmune a largo plazo.
