El aprocitentan es un medicamento desarrollado para tratar la hipertensión resistente, una condición en la que la presión arterial permanece alta a pesar del uso de múltiples fármacos antihipertensivos. El aprocitentan pertenece a una clase de medicamentos conocidos como antagonistas de los receptores de endotelina. Para entender cómo funciona el aprocitentan, necesitamos observar el papel de la endotelina en la regulación de la presión arterial y cómo este medicamento interfiere con los efectos de la endotelina.
El aprocitentan se comercializa bajo el nombre de marca Jeraygo en Europa y como Tryvio en los Estados Unidos.
¿Qué es la endotelina?
La endotelina es un péptido (una pequeña molécula similar a una proteína) producido principalmente por las células endoteliales. Estas células recubren el interior de los vasos sanguíneos. La endotelina es uno de los vasoconstrictores más potentes del cuerpo humano, lo que significa que causa la estrechez de los vasos sanguíneos, aumentando así la presión arterial.
Existen tres isoformas conocidas de endotelina:
- ET-1 (endotelina-1)
- ET-2
- ET-3
Entre estas isoformas, la ET-1 es la más importante en la regulación del tono vascular y la presión arterial en los humanos.
La ET-1 ejerce sus efectos al unirse a dos tipos de receptores en varias células:
- Receptores de tipo A de endotelina (ETA)
- Receptores de tipo B de endotelina (ETB)
Papel de los receptores ETA y ETB
Estos receptores se encuentran en diferentes células y tienen roles opuestos:
Receptores ETA
- Los receptores ETA se encuentran principalmente en las células musculares lisas vasculares.
- Cuando son activados por la ET-1, los receptores ETA causan vasoconstricción, lo que aumenta la presión arterial.
- Los receptores ETA también promueven la proliferación celular y la inflamación.
Receptores ETB
- Los receptores ETB se encuentran tanto en células endoteliales como en células musculares lisas.
- En las células endoteliales, la activación de ETB conduce a la vasodilatación (a través de la liberación de óxido nítrico y prostaciclina) y a la eliminación de la ET-1 de la circulación.
- En las células musculares lisas, la activación de ETB puede contribuir a la vasoconstricción, aunque en menor medida que ETA.
Así, la activación de ETA es principalmente perjudicial en la hipertensión, mientras que los receptores ETB tienen tanto roles benéficos como perjudiciales. Los receptores ETB a menudo tienen un papel protector debido a sus funciones vasodilatadoras y de eliminación de ET-1.
Cómo funciona el medicamento aprocitentan
El medicamento aprocitentan es un antagonista dual de los receptores de endotelina, lo que significa que bloquea tanto los receptores ETA como ETB. Sin embargo, este medicamento tiene una mayor afinidad por los receptores ETA que por los receptores ETB. Este efecto selectivo ayuda a reducir la presión arterial a través de los siguientes mecanismos:
1. Inhibición de la vasoconstricción
Al bloquear los receptores ETA en las células musculares lisas, el aprocitentan impide que la ET-1 cause vasoconstricción. Este efecto lleva a la relajación de los vasos sanguíneos, reduciendo la resistencia vascular y bajando la presión arterial.
2. Modulación de la actividad del receptor ETB
El aprocitentan también inhibe los receptores ETB, pero en menor medida. Este efecto impide que la ET-1 restante se una a los receptores ETB en las células musculares lisas, reduciendo aún más la vasoconstricción.
Sin embargo, el bloqueo parcial de ETB puede reducir los efectos beneficiosos como la vasodilatación mediada por óxido nítrico y la eliminación de ET-1. El beneficio clínico general del aprocitentan sugiere que el efecto neto aún favorece la reducción de la presión arterial, especialmente en pacientes con actividad endotelínica excesiva.
3. Efectos antiproliferativos y antiinflamatorios
Al bloquear ambos tipos de receptores, el aprocitentan puede reducir la proliferación de células musculares lisas vasculares y la inflamación vascular. Estos dos procesos están involucrados en la progresión a largo plazo de la hipertensión y la enfermedad vascular.
Farmacocinética y duración de acción
El medicamento aprocitentan tiene una larga vida media (~44 horas), lo que permite una dosificación una vez al día. Esto es beneficioso para mantener niveles plasmáticos estables y un control constante de la presión arterial durante el día y la noche.
Este medicamento es metabolizado principalmente por glucuronidación (no depende en gran medida de las enzimas CYP), lo que reduce el riesgo de interacciones medicamentosas. La interacción medicamentosa es una preocupación importante en pacientes con hipertensión resistente, que ya están tomando múltiples medicamentos.
Efectividad en el tratamiento de la hipertensión resistente
En los ensayos, el aprocitentan redujo significativamente la presión arterial en pacientes con hipertensión resistente cuando se añade a la terapia estándar. Esto sugiere que el mecanismo de acción de este medicamento es complementario a otros antihipertensivos, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los bloqueadores de los canales de calcio y los diuréticos.
Seguridad y tolerabilidad del medicamento aprocitentan
El principal efecto adverso observado fue la retención de líquidos, un efecto conocido de los antagonistas de los receptores de endotelina. Este efecto secundario es probable que ocurra debido al bloqueo de los receptores ETB en el riñón, lo que reduce la natriuresis (excreción de sodio). En la práctica clínica, este efecto secundario puede ser manejado con frecuencia ajustando los diuréticos.
Resumen
El medicamento aprocitentan es un antagonista dual de los receptores de endotelina que actúa bloqueando los receptores ETA y ETB, contrarrestando así los efectos de la endotelina-1. La endotelina-1 es un potente vasoconstrictor. El mecanismo de acción del medicamento aprocitentan incluye:
- Reducir la vasoconstricción bloqueando los receptores ETA
- Disminuir aún más la presión arterial bloqueando parcialmente los receptores ETB
- Reducir la remodelación vascular y la inflamación
- Ofrecer acción sostenida con dosificación una vez al día
Este mecanismo convierte al aprocitentan en un prometedor medicamento complementario para el tratamiento de la hipertensión resistente, especialmente en pacientes con actividad endotelínica elevada. Sin embargo, la retención de líquidos es un efecto secundario principal a considerar y tener precaución.
