Cáncer colorrectal hereditario no polipósico (HNPCC), también conocido como sindrom de Lynch, es una condición genética autosómica dominante que se asocia con un alto riesgo de cáncer de colon, así como otros tipos de cáncer, incluyendo el cáncer endometrial (segundo más común), de ovario, de estómago, de intestino delgado, del tracto hepatobiliar, del tracto urinario superior, cerebral y de piel. El aumento del riesgo para estos cánceres se debe a mutaciones heredadas que perjudican la reparación del desajuste de ADN. Es un tipo de síndrome de cáncer.
Síntomas del síndrome de Lynch
Riesgo de cáncer
Riesgo a lo largo de la vida y edad media al diagnóstico para cánceres asociados al síndrome de Lynch
| Tipo de cáncer | Riesgo a lo largo de la vida (%) | Edad media al diagnóstico (años) |
| Colorrectal | 52-58 | 44-61 |
| Endometrial | 25-60 | 48-62 |
| Gástrico | 6-13 | 56 |
| Ovárico | 4-12 | 42.5 |
Además de los tipos de cáncer mencionados en la tabla anterior, se comprende que el síndrome de Lynch también contribuye a un mayor riesgo de cáncer de intestino delgado, de páncreas, de uréter/pélvico renal, de vías biliares, de cerebro y de neoplasmas sebáceos. También se ha asociado un mayor riesgo de cáncer de próstata y de mama con el síndrome de Lynch, aunque esta relación no se comprende completamente.
Dos tercios de los cánceres de colon ocurren en el colon proximal y los signos y síntomas comunes incluyen sangre en las heces, diarrea o estreñimiento, y pérdida de peso no intencionada. La edad media de diagnóstico del cáncer colorrectal es de 44 años para miembros de familias que cumplen los criterios de Ámsterdam. La edad promedio de diagnóstico del cáncer endometrial es de aproximadamente 46 años. Entre las mujeres con HNPCC que presentan tanto cáncer de colon como endometrial, aproximadamente la mitad se presentan primero con cáncer endometrial, lo que hace que el cáncer endometrial sea el cáncer centinela más común en el síndrome de Lynch. El síntoma más común del cáncer endometrial es el sangrado vaginal anormal. En HNPCC, la edad media de diagnóstico del cáncer gástrico es de 56 años, siendo el adenocarcinoma de tipo intestinal la patología más reportada. Los cánceres ováricos asociados a HNPCC tienen una edad promedio de diagnóstico de 42.5 años; aproximadamente el 30% se diagnóstica antes de los 40 años.
Se ha encontrado una variación significativa en la tasa de cáncer dependiendo de la mutación implicada. Hasta la edad de 75 años, los riesgos de cáncer colorrectal, cáncer endometrial, cáncer ovárico, cáncer del tracto gastrointestinal superior (gástrico, duodenal, de conducto biliar o pancreático), cánceres del tracto urinario, cáncer de próstata y tumores cerebrales fueron los siguientes: para mutaciones en MLH1 el riesgo fue del 46%, 43%, 10%, 21%, 8%, 17% y 1% respectivamente; para mutaciones en MSH2, los riesgos fueron del 57%, 17%, 10%, 25%, 32% y 5% respectivamente; para mutaciones en MSH6, los riesgos fueron del 15%, 46%, 13%, 7%, 11%, 18% y 1% respectivamente.
| Gen | Riesgo de cáncer ovárico | Riesgo de cáncer endometrial |
|---|---|---|
| MLH1 | 4-24% | 25-60% |
| MSH2/EPCAM | 4-24% | 25-60% |
| MSH6 | 1-11% | 16-26% |
| PMS2 | 6% (riesgo combinado) | 15% |
Genética
HNPCC se hereda de forma autosómica dominante. La característica del HNPCC es la deficiencia en la reparación del desajuste de ADN, lo que causa una tasa elevada de cambios de nucleótidos únicos e inestabilidad de microsatélites, también conocida como MSI-H (la H es “alta”). La MSI es identificable en muestras de cáncer en el laboratorio de patología. La mayoría de los casos resultan en cambios en las longitudes de repeticiones dinucleotídicas de las bases nucleicas citosina y adenina (secuencia: CACACACACA…).
Los 4 principales genes involucrados en el HNPCC normalmente codifican proteínas que forman dímeros para funcionar:
- La proteína MLH1 se dimeriza con la proteína PMS2 para formar MutLα, que coordina la unión de otras proteínas involucradas en la reparación del desajuste, como helicasas de ADN, proteínas de unión a ADN de cadena simple (RPA) y ADN polimerasas.
- La proteína MSH2 se dimeriza con la proteína MSH6, que identifica desajustes a través de un modelo de abrazadera deslizante, una proteína que busca errores.
La disfunción de cualquiera de los genes para el dímero proteico perjudica la función de la proteína. Estos 4 genes están involucrados en la corrección de errores (reparación de desajustes), por lo que la disfunción de los genes puede llevar a la incapacidad de corregir errores de replicación de ADN y causar HNPCC. Se sabe que el HNPCC está asociado con otras mutaciones en genes involucrados en la vía de reparación de desajuste de ADN:
| Nombre OMIM | Genes implicados en HNPCC | Frecuencia de mutaciones en familias con HNPCC | Locus | Primera publicación |
|---|---|---|---|---|
| HNPCC1 ( 120435) | MSH2/EPCAM | aproximadamente 60% | 2p22 | Fishel 1993 |
| HNPCC2 ( 609310) | MLH1 | aproximadamente 30% | 3p21 | Papadopoulos 1994 |
| HNPCC5 | MSH6 | 7-10% | 2p16 | Miyaki 1997 |
| HNPCC4 | PMS2 | relativamente infrecuente | 7p22 | Nicolaides 1994 |
| HNPCC3 | PMS1 | informe de caso | 2q31-q33 | Nicolaides 1994 |
| HNPCC6 | TGFBR2 | informe de caso | 3p22 | |
| HNPCC7 | MLH3 | disputado | 14q24.3 |
La mayoría de las personas con HNPCC heredan la condición de un progenitor. Sin embargo, debido a la penetrancia incompleta, la variabilidad en la edad de diagnóstico del cáncer, la reducción del riesgo de cáncer o la muerte temprana, no todas las personas con una mutación del gen HNPCC tienen un progenitor que haya tenido cáncer. Algunas personas desarrollan HNPCC de novo en una nueva generación, sin heredar el gen. Estas personas a menudo solo son identificadas tras desarrollar un cáncer de colon en la infancia. Los padres con HNPCC tienen un 50% de probabilidad de transmitir la mutación genética a cada hijo. También es importante señalar que una mutación perjudicial en uno de los genes de MMR por sí sola no es suficiente para causar cáncer, sino que se necesitan ocurrir mutaciones adicionales en otros genes supresores de tumor.
Diagnóstico del síndrome de Lynch
Se aplica un diagnóstico de síndrome de Lynch a las personas con una mutación germinal de ADN en uno de los genes de MMR (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) o el gen EPCAM, identificados por pruebas genéticas. Los candidatos para pruebas genéticas germinales pueden ser identificados mediante criterios clínicos como los Criterios Clínicos de Ámsterdam y las Guías de Bethesda, o a través del análisis de tumores por inmunohistoquímica (IHC) o pruebas de inestabilidad de microsatélites (MSI). En los EE. UU., las sociedades profesionales recomiendan realizar pruebas MSI o IHC en cada cáncer de colon como un enfoque de detección para el síndrome de Lynch, pero esto no siempre se realiza debido a limitaciones de costos y recursos. Las pruebas genéticas están disponibles comercialmente y consisten en un análisis de sangre.
Inmunohistoquímica
La inmunohistoquímica (IHC) es un método que se puede utilizar para detectar la expresión anormal de proteínas de reparación del desajuste (MMR) en tumores que están asociados con el síndrome de Lynch. Aunque no es diagnóstico de un síndrome de Lynch, puede jugar un papel en la identificación de personas que deberían tener pruebas germinales. Dos métodos de implementación de la prueba IHC incluyen la prueba basada en la edad y la prueba universal para todas las personas. Actualmente, no hay un consenso generalizado sobre qué método de detección debería utilizarse. La prueba basada en la edad para IHC se ha sugerido en parte debido a análisis de costo-beneficio, mientras que las pruebas universales para todas las personas con cáncer colorrectal aseguran que las personas con síndrome de Lynch no sean pasadas por alto. Para abordar los costos, los investigadores están tratando de predecir la MSI o IHC directamente a partir de la apariencia del tumor bajo el microscopio, sin realizar pruebas moleculares.
Inestabilidad de microsatélites
Las mutaciones en sistemas de reparación de desajuste de ADN pueden llevar a dificultades para transmitir regiones dentro del ADN que contienen patrones repetitivos de dos o tres nucleótidos (microsatélites), también conocidos como inestabilidad de microsatélites (MSI). La MSI se identifica a través de la extracción de ADN de tanto una muestra de tejido tumoral como de una muestra de tejido normal seguida por análisis de PCR de las regiones de microsatélites. El análisis de MSI se puede usar para identificar a las personas que pueden tener el síndrome de Lynch y dirigirlas hacia pruebas adicionales.
Clasificación
Se pueden reconocer tres grupos principales de cánceres MSI-H (inestabilidad de microsatélites – MSI) por criterios histopatológicos:
- cánceres poco diferenciados del lado derecho
- cánceres mucinosos del lado derecho
- adenocarcinomas en cualquier ubicación que muestren cualquier nivel medible de linfocitos intraepiteliales (TIL)
Los criterios histopatológicos no son lo suficientemente sensibles para detectar MSI a partir de la histología, pero los investigadores están tratando de usar inteligencia artificial para predecir MSI a partir de la histología.
Además, el HNPCC puede dividirse en síndrome de Lynch I (cáncer colorrectal familiar) y síndrome de Lynch II (HNPCC asociado con otros cánceres del tracto gastrointestinal o del sistema reproductivo).
Prevención
Prueba de detección
Se recomienda asesoramiento genético y pruebas genéticas para las familias que cumplen con los criterios de Ámsterdam, preferiblemente antes del inicio del cáncer de colon.
Cáncer de colon
Se recomienda la colonoscopia como un método preventivo de vigilancia para individuos que tienen síndrome de Lynch o genes asociados al LS. Específicamente, se recomienda que las colonoscopias comiencen a los 20–25 años para portadores de mutaciones en MLH1 y MSH2 y a los 35 años para portadores de mutaciones en MSH6 y PMS2. La vigilancia colonoscópica debe realizarse luego en intervalos de 1-2 años para pacientes con síndrome de Lynch.
Cáncer endometrial/ovárico
Se recomienda un ultrasonido transvaginal con o sin biopsia endometrial anualmente para la detección de cáncer ovárico y endometrial. Para las mujeres con síndrome de Lynch, se puede usar un análisis de sangre CA-125 anualmente para detectar cáncer ovárico, sin embargo, hay datos limitados sobre la eficacia de esta prueba en la reducción de la mortalidad.
Otros cánceres
También hay estrategias para detectar otros cánceres de manera temprana o reducir las posibilidades de desarrollarlos que las personas con síndrome de Lynch pueden discutir con su médico; sin embargo, su efectividad no está clara. Estas opciones incluyen:
- Endoscopias superiores para detectar cáncer de estómago e intestino delgado cada 3-5 años, comenzando a los 30 años a la edad más temprana (preferiblemente en un entorno de investigación)
- Análisis de orina anuales para detectar cáncer de vejiga, comenzando a los 30 años a la edad más temprana (preferiblemente en un entorno de investigación)
- Exámenes físicos y neurológicos anuales para detectar cáncer en el sistema nervioso central (cerebro o médula espinal), comenzando a los 25 años a la edad más temprana
Criterios de Ámsterdam
Los siguientes criterios son los criterios de Ámsterdam para identificar candidatos de alto riesgo para pruebas genéticas moleculares:
Criterios de Ámsterdam I (todos los puntos de viñeta deben cumplirse):
- Tres o más miembros de la familia con un diagnóstico confirmado de cáncer colorrectal, uno de los cuales es un familiar de primer grado (padre, hijo, hermano) de los otros dos
- Dos generaciones afectadas sucesivas
- Uno o más cánceres colorrectales diagnosticados antes de los 50 años
- La poliposis adenomatosa familiar (FAP) ha sido excluida
Los criterios de Ámsterdam II se desarrollaron en 1999 y mejoraron la sensibilidad diagnóstica para el síndrome de Lynch al incluir cánceres del endometrio, intestino delgado, uréter y pelvis renal.
Criterios de Ámsterdam II (todos los puntos de viñeta deben cumplirse):
- Tres o más miembros de la familia con cánceres relacionados con HNPCC, uno de los cuales es un familiar de primer grado de los otros dos
- Dos generaciones afectadas sucesivas
- Uno o más de los cánceres relacionados con HNPCC diagnosticados antes de los 50 años
- La poliposis adenomatosa familiar (FAP) ha sido excluida
Cirugía
La histerectomía profiláctica y la salpingo-ooforectomía (remoción del útero, trompas de Falopio y ovarios para prevenir el desarrollo de cáncer) pueden realizarse antes de que se desarrolle un cáncer ovárico o endometrial.
Tratamiento del síndrome de Lynch
La cirugía sigue siendo la terapia de primera línea para el HNPCC. Los pacientes con síndrome de Lynch que desarrollan cáncer colorrectal pueden recibir tratamiento con una colectomía parcial o colectomía total con anastomosis ileorrectal. Debido al aumento del riesgo de cáncer colorrectal tras una colectomía parcial y a la calidad de vida similar después de ambas cirugías, una colectomía total puede ser un tratamiento preferido para HNPCC, especialmente en pacientes más jóvenes.
Hay una controversia en curso sobre el beneficio de las terapias adyuvantes basadas en 5-fluorouracilo para los tumores colorrectales relacionados con HNPCC, particularmente aquellos en estadios I y II.
La terapia con anticuerpos anti-PD-1 puede ser efectiva. El bloqueo de puntos de control con terapia anti-PD-1 se prefiere actualmente como terapia de primera línea para el cáncer colorrectal avanzado de Inestabilidad de Microsatélites Alta.
